Angst verspreidt zich door de straten in Raccoon City, wanneer de bewoners proberen te ontsnappen aan de gruwelijke effecten van een geheim biologisch wapen dat alle levende wezens in vleesetende zombies verandert. Er zijn nog maar een paar wanhopige overlevenden niet geinfecteerd. Zij moeten de stad zien te ontvluchten voordat de regering ingrijpt en het hele gebied in quarantaine plaatst. Permanent.
In tegenstelling tot eerdere delen uit de serie, kruip je in Resident Evil Outbreak niet in de schoenen van een speciaal getrainde S.T.A.R.S.-agent. Deze keer speel je als een van de acht inwoners, die moeten vertrouwen op hun overlevingsinstincten om uit deze hel te ontsnappen.
Heb je een personage gekozen, dan selecteert de computer automatisch twee andere, die je helpen bij je zoektocht. Ze kunnen je bijvoorbeeld munitie geven of voorwerpen die je genezen. Of ze kunnen je het dak optrekken als je een sprong net niet haalt, en uiteraard helpen ze wanneer er zombies moeten worden uitgeschakeld.
Resident Evil Outbreak is onderverdeeld in vijf zeer verschillende scenario's, die allemaal een unieke reeks uitdagingen bieden, en die je telkens met een ander personage kunt spelen. Tijdens het avontuur belanden de inwoners op verschillende locaties, zoals de bevroren ondergrondse Umbrella-basis, een ziekenhuis dat krioelt van de zombies en op daken tijdens een achtervolging. De verhalen zijn nieuw, maar de vertrouwde graphics en kippenvelgeluiden die zo kenmerkend zijn voor de Resident Evil-serie, zijn gelukkig hetzelfde gebleven.