Deze keer gaat Leon S. Kennedy, de Amerikaanse agent uit Resident Evil 2, op een geheime missie om de dochter van de president te redden. Zij is namelijk door een mysterieuze organisatie gekidnapt. Langzamerhand ontdekt Leon dat er eigenlijk een occulte sekte Los Illuminados achter de mysterieuze verdwijning zit. Capcom behoudt de trage zombies maar geeft ze dat extra tikkeltje realisme en gooit hun houterige gedrag overboord. Zo krijg je een divers aanbod van angstaanjagende vijanden.

Resident Evil houd je ook constant op het tipje van je zetel, zelfs tijdens de cutscénes ben je niet veilig. Te pas en te onpas word je confronteerd met quickpress momenten waar je reflexen worden getest. In een verhaal vol intrige en de terugkeer van enkele oude Resident Evil bekenden wordt Leon met allerlei ondenkbare verschrikkingen geconfronteerd. Leer wíe er achter deze horror zit! Of beter wát!?